Regio Zuid | Conjugaten met behulp van peptiligases

Antibody Drug Conjugates (ADC) bieden een veelbelovende behandeltechniek voor kanker. Het werkingsmechanisme berust op het idee van de zgn. “magic bullet” en behelst het selectief afleveren van medicijnen op de geïnfecteerde dan wel zieke plaats in het lichaam zonder daarbij het gezonde weefsel aan te tasten. ADC’s bestaan uit een antilichaam (antibody) die de kankercel herkent via receptoren die uitsluitend voorkomen op kankercellen en niet op gezonde weefselcellen. Het antilichaam is gefunctionaliseerd (geconjugeerd of geligeerd) met een kankermedicijn (zogenaamd cytostaticum ofwel drug). Na herkenning wordt het antilichaam opgenomen in de kankercel en vervolgens wordt het cytostaticum losgeknipt. Het cytostaticum doodt vervolgens de kankercel...Momenteel zijn er circa 60 ADC’s in klinische studies fase 1&2 en 300+ in preklinische studies. De nieuwste ADC’s in de preklinische fase, de zogenaamde derde generatie ADC’s, probeert tekortkomingen van de eerste en tweede generatie te verhelpen. Dit gebeurt onder andere door beter gedefinieerde ratio’s tussen antilichaam en cytostaticum toe te passen en de stabiliteit te verhogen (Beck et al. Nature Reviews Drug Discovery 2017, 16, 315 – 337). Dit lukt maar ten dele vanwege de beperkte technologie toolbox ten behoeve van het koppelen (ligeren) van het antilichaam aan het cytostaticum. Deze MIT Haalbaarheidsstudie beoogt te onderzoeken of een route op basis van peptiligase technologie haalbaar is. De peptiligase technologie is ontwikkeld door EnzyPep BV ten behoeve van het koppelen van peptide fragmenten (Toplak et al. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2140 – 2147). Naast een broad tolerance enzym (omniligase) zijn er diverse enzymen ontwikkeld die specifieke aminozuur sequenties herkennen (peptiligases)...De uitdagingen voor Enzytag in de synthese van deze 3e generatie ADC betreffen onder andere: i) het installeren van een afdoende stabiele, niet-immunogene linker tussen het antilichaam en het cytostaticum. ii) het gedefinieerd koppelen van 1 of meerdere cytostaticum moleculen aan het antilichaam...Voor beide uitdagingen biedt de peptiligase-technologie mogelijk een oplossing. De haalbaarheid hiervan wordt in dit project onderzocht. Met betrekking tot i), peptiden zijn diverse en veelzijdige klassen van moleculen. Het onderzoek zal zich richten op de haalbaarheid van het ontwerpen van een niet-immunogene peptide-gebaseerde linker waaraan de cytostaticum moleculen gekoppeld kunnen worden. Uit de literatuur is veel bekend over immunogeniciteit van peptide-gebaseerde linkers en deze wil EnzyTag inzetten. Te denken valt hierbij aan functionalisatie van de peptideketen met koolhydraat moleculen...Met betrekking tot ii): enzymen koppelen per definitie uitsluitend op de aminozuur sequenties die herkend worden. Het onderzoek zal zich richten op het slim kunnen ontwerpen van de vertakkingen om exact gedefinieerde (maar te variëren) hoeveelheden cytostaticum te koppelen aan het antilichaam. Op deze manier wordt de potentie van een geneesmiddel gestuurd en dus ook de kans op succesvolle implementatie vergroot.